新型冠状病毒（SARS-CoV-2）是新冠肺炎大流行的病原体，其在人类中的传播造成了巨大的健康和社会经济危机。新冠病毒主要通过呼吸道感染人类肺泡上皮2型细胞（AT2），导致肺损伤和气体交换受损，但是驱动感染和病理的机制尚不清楚。

近日，Cell 子刊 Molecular Cell 杂志发表了一项题为：Actionable Cytopathogenic Host Responses of Human Alveolar Type 2 Cells to SARS-CoV-2的研究论文。报道了首个人类肺部感染新冠病毒后的分子反应图谱。

研究人员通过将生物工程化的人体肺泡细胞与复杂的高精度质谱技术相结合，已经鉴定出肺细胞中的宿主蛋白和通路，在被新冠病毒感染后这些蛋白和通路水平会发生变化，从而洞悉疾病病理学和新的治疗靶标来阻断新冠病毒感染。

研究团队发现，一种重要的蛋白质修饰类型——“磷酸化”，在这些被感染的肺细胞中变得异常。蛋白质的磷酸化在调节生物体细胞内的蛋白质功能中起主要作用，在正常/健康细胞的情况下，蛋白质丰度和蛋白质磷酸化通常是高度受控的过程。然而，他们发现SARS-CoV-2使肺细胞混乱，导致这些细胞内蛋白质数量和蛋白质磷酸化频率的异常变化。这些异常变化有助于病毒繁殖，最终破坏细胞，感染细胞的破坏可能导致广泛的肺损伤。

据研究人员称，SARS-CoV-2进入肺细胞后，便迅速开始利用细胞的核心资源，而这些资源是细胞正常生长和功能所必需的。病毒利用这些资源进行增殖，同时逃避了人体免疫系统的攻击。通过这种方式，新病毒形成，随后离开疲惫且残酷受损的肺细胞，使其自我毁灭。这些新病毒随后感染其他细胞，重复同样的循环。

研究人员检查了SARS-CoV-2感染后1到24小时内的肺泡细胞，以了解肺细胞立即发生了什么变化（在SARS-CoV-2感染后1、3和6小时）以及后来发生了什么变化（在感染后24小时）。

然后将这些变化与未感染的细胞进行比较。提取来自感染和未感染的肺泡细胞的所有蛋白质（对应于不同的时间点），并用称为“串联质量标签”的独特条形码标签进行标记。这些标签只能通过质谱仪准确检测，可以对蛋白质和细胞中的磷酸化丰度进行可靠的定量。

论文的共同通讯作者 Darrell Kotton 教授表示：这些结果表明，与正常/未感染的肺细胞相比，SARS-CoV-2感染的肺细胞在数千种蛋白质的丰度和磷酸化事件中显示出巨大的变化。

论文的共同通讯作者 Elke Mhlberger 教授补充道：这些研究数据还表明，SARS-CoV-2病毒最早在感染后一小时就引起了大量此类变化，为完全劫持宿主肺细胞奠定了基础。

肺细胞具有重要的生物学特性，而其他研究用于感染病毒的其他细胞类型无法复制这些生物学特性。在患者中受损最严重的细胞类型的背景下研究新冠病毒可能会产生我们在其他模型系统中无法看到的见解。

研究人员还分析了他们的数据，以确定COVID-19治疗的潜在方法，并发现至少有18种预先存在的临床批准药物（最初为其他医学病症/疾病开发）可以潜在地重新用于COVID-19治疗。这些药物显示出很大的希望，可以阻止SARS-CoV-2在肺细胞中的增殖。

但论文作者也表示，这项研究还有一定的局限性，研究团队使用简化的单细胞类型系统（iAT2s）不能捕捉远端肺的功能异质性。模型代表了感染和未感染细胞的混合群体。检测到的反应是否是细胞固有的，以及受感染和相邻iAT2s之间的一致性尚不清楚。尽管反复尝试，但仍无法在感染前对存活的ACE2+ iAT2s进行分类分析。然而，大量证据表明宿主反应发生在感染的细胞中。由于细胞在感染过程中进行交流，理解未感染细胞的贡献对于全面了解SARS-CoV-2引起的致病变化至关重要。

研究团队认为，这项研究带来的信息是无价的，为开发新冠潜在疗法、更新新冠疗法带来了新希望，更重要的是为开发一种低成本、有效、省时的治疗策略铺平了道路。

论文链接：

https://doi.org/10.1016/j.molcel.2020.11.028