对于肿瘤的免疫治疗来说，2017年是硕果累累的一年；对于肿瘤病人来说，2017年是充满希望的一年，因为2017年，FDA（美国食品药品监督管理局）批准第一款CAR-T药物Kymriah（CTL019）上市。

Kymriah是诺华公司研制的一款CAR-T药物，主要用来治疗儿童和年轻成年患者急性淋巴细胞性白血病（ALL）。通过临床试验显示：接受Kymriah治疗三个月后，高达83%的白血病患者得以缓解，显示出了非常好的治疗效果。作为CAR-T疗法最成功的案例，名叫Emily Whitehead的小姑娘也已经被世人记住。

Emily Whitehead

2012年，患有急性白血病的她接受了CAR-T疗法，三周后，经过仔细的检查，科学家们惊异的发现，在她体内已经找不到任何的癌细胞，疾病得以完全的治愈。几年过去了，在她体内，科学家们依旧能检测到CAR-T细胞的存在，这就说明，CAR-T细胞能够长期的存在患者体内，随时监视肿瘤细胞，并伺机消灭肿瘤细胞，维持机体健康成长。而作为Kymriah药物最主要的科学家，宾夕法尼亚大学的Carl H. June教授等人也因此受邀在science杂志上发表综述，描述了目前CAR-T疗法所面临的机遇和挑战。 

何为CAR-T疗法

CAR-T：嵌合抗原受体T细胞免疫疗法，基本原理是从患者自身血液中收集T细胞，随后对收集的T细胞进行基因工程改造，让T细胞表达能够识别肿瘤抗原的受体，这种受体被称为嵌合抗原受体（chimeric antigen receptor, CAR），同时在受体的胞内段加上能够引起T细胞活化的共刺激信号结构域。CAR是一种蛋白质受体，可使T细胞识别肿瘤细胞表面的特定抗原，表达CAR的T细胞可识别并结合肿瘤抗原，进而攻击肿瘤细胞。这种表达CAR的T细胞被称为CAR-T。

 

CAR-T疗法过程

CAR-T疗法的发展历程

大家都知道，T细胞受体（TCR）在识别肿瘤细胞时，需要双信号：1.识别抗原肽；2.识别与抗原肽结合的MHC分子，缺失任何一个信号都会导致T细胞无法识别并杀伤肿瘤细胞。

但是，肿瘤细胞是一类非常狡猾的细胞，在和免疫细胞抵抗的过程中，形成了一套逃脱免疫细胞监视的机制，它通过调低或者丢失MHC的表达来避免T细胞的识别，从而逃脱T细胞对它的杀伤作用。为了避开MHC的限制作用，以色列科学家Zelig Eshhar教授发展处第一代CAR-T疗法：找到一种合适的肿瘤相关抗原（TAA），然后通过基因工程的方法改造T细胞，使之表达TAA相对应的单链抗体（scFv），这样，当带有scFv的T细胞遇到肿瘤细胞时，就能够快速识别并杀伤肿瘤细胞。

 

第一代CAR-T疗法

但是，第一代CAR-T疗法并不成功，当将之用于实践时，发现还有很多难题有待解决，其中，最重要的问题就是由于T细胞缺乏双信号的刺激，因此T细胞没有杀伤功能，即使能够识别肿瘤细胞，但也无法消灭细胞。为了克服这个问题，Carl H. June教授就在T细胞上加入4-1BB或者CD28这样一个共刺激信号，在此基础上发展出第二代CAR-T疗法。

 

第二代CAR-T疗法

在第二代CAR-T疗法出现不久后，科学家们发现：CD28作为共刺激分子时，T细胞杀伤作用强，但是维持的时间很短；4-1BB作为共刺激分子时，维持时间长，但是T细胞杀伤作用很弱，因此，科学家们就像能否将这两者结合，发挥各自的优势呢（如同产生单克隆抗体的杂交瘤细胞）？结果，第三代CAR-T疗法应运而生。

 

第三代CAR-T疗法

虽说现在已经发展出第四代，但是目前还没有获得公认，我就简单的介绍下它的设计理念：就是在第三代CAR-T细胞的基础上加入白介素12（IL-12）基因，这样CAR-T细胞就能够分泌IL-12来进一步增强T细胞应答；或者在CAR-T细胞上加入一个自杀基因，当T细胞活化过强或者肿瘤细胞已经消灭时，CAR-T细胞就可以自我毁灭。

 

四代CAR-T疗法原理

总体来说，CAR-T疗法目前疗效很好，而且在世界各地都已经很好的应用于临床。但是，人无完人，CAR-T疗法也一样，还有一些问题需要攻克。

CAR-T疗法面临的挑战

1. 治疗的肿瘤类型少：目前只能治疗部分血液性肿瘤，对实体瘤的治疗效果还有待提高。

2. 副作用大：对于CAR-T疗法来说，它是通过活化T细胞来杀伤肿瘤细胞，这就无可避免的导致T细胞在短期内大量活化，攻击自身正常细胞而导致自身免疫性疾病的发生。

3. 价格昂贵而且制备时间较长：目前CAR-T疗法主要还是利用患者T细胞进行基因工程改造，然后在输入病人体内发挥抗癌作用，因此，每个病人都需要个体化CAR-T细胞制备，耗时3-4周，而且治疗费用高达几十万美元。

为了CAR-T疗法更好的明天，科学家们依旧奋斗在科研一线，通过各种科学手段对T细胞进行改造来更好的治疗肿瘤，相信在不久的为来，肿瘤终将被克服。

最后，给大家推荐几篇CAR-T疗法的经典综述：

1、CAR T therapiesdrive into new terrain

2、CAR T CellTherapy for Solid Tu

3、CAR T cells — whathave we learnt?

4、CAR T cells incancer therapy

5、CAR-T Cells: ASystematic Review and Mixed Methods Analysis of the Clinical Trial Landscape

参考文献：

CAR T cell immunotherapy for human cancer

下一篇:ASCO2018“再燃”CAR-T热情，安全问题是关键
上一篇:CRISPR/Cas最新研究进展